آیت‌الله خامنه‌ای در اردیبهشت ماه 1359 طی حکمی از سوی امام خمینی به همراه مصطفی چمران به ‌عنوان نمایندگان ایشان در شورای عالی دفاع ملی تعیین شدند. از اقدامات مهم و مؤثر ایشان در ستاد جنگ‌های نامنظم، کمک به شکل‌گیری و اقدامات نظامی نیروهای نظامی مردمی از جمله سپاه پاسداران انقلاب اسلامی و بسیج بود. ایشان همچنین در این دوران بر خلاف رویه بنی‌صدر کمک زیادی به مردمی شدن جنگ کردند.