آیت‌الله خویی تدریس را از زمان تحصیل آغاز کرد و پس از درگذشت استادانش نایینی و غروی، مجلس درس او مورد توجه طلاب و فضلای حوزه نجف قرار گرفت و به تدریج به مهم‌ترین جلسه درس حوزه نجف بدل شد. سابقه طولانی تحصیل و تحقیق و تدریس، خویی را به مقامی رساند که می‌توان از او به عنوان مرجع تراز حوزه علمیه یاد کرد.

آیت ­الله خویی سعی داشتند در طول نهضت امام خمینی از حرکت ایشان حمایت کرده و نسبت به مسائل مختلف به مسئولین حکومتی رژیم ایران نیز تذکر دهند. زمانی ­که امام به ترکیه تبعید شده بود ایشان طی نامه ای به هویدا خواستار بازگرداندن امام شدند.

در ایام سی امین سال انتفاضه شعبانیه عراق به سر می بریم که از نیمه شعبان تا رمضان سال ۱۹۹۱ میلادی علیه رژیم بعثی صدام رخ داد. این انتفاضه که از مبداء نجف اشرف آغاز شد، طی دو هفته با سرکوب شدید رژیم بعث مواجه گردید که منجر به شهادت هزاران تن از معترضان و ده ها تن از علمای تراز اول نجف اشرف گردید و نهایتا با دستگیری آیت الله العظمی خویی و انتقال اجباری ایشان به بغداد و شهادت گروهی از شخصیت های روحانی نزدیک به ایشان به پایان رسید. یکی از این شخصیت های بزرگوار، آیت الله سید محمد رضا خلخالی بودند که تا کنون نیز مفقود الاثر است.

آیت‌الله سید محمود هاشمی شاهرودی از شاگردان برجسته امام خمینی و علامه شهید سید محمدباقر صدر بود که به‌واسطه این ارتباط، حلقه وصل شهید صدر و امام خمینی لقب گرفت.